5º Fichamento da Gincana - Genética

Gitaí D.L.G.; Pereira R.N.R.; Gitaí L.L.G.; Leite J.P.; Cairasco N.G.; Larson M.L.P.

Genes e epilepsia I: epilepsia e alterações genéticas

Rev. Assoc. Med. Bras. v.54 n.3 São Paulo maio/jun. 2008

  “(...)As pesquisas científicas no campo da epileptologia têm adquirido caráter prioritário nas políticas de saúde pública^4,5. Uma das frentes de estudo que tem evoluído muito nas últimas décadas diz respeito às investigações de vias moleculares associadas ao processo epileptogênico. Muitos esforços têm sido realizados para identificar genes associados à epilepsia^6,7.”(p.1)

  “(...)Os distúrbios epileptogênicos específicos podem ser lesões como trauma, infecção, neoplasia, malformação vascular; malformações congênitas e anormalidades genéticas, como mutações gênicas pontuais ou aberrações cromossômicas. Nos casos em que é possível identificar e tratar esses distúrbios (ex.: remoção cirúrgica de neoplasia), a condição epiléptica é abolida.(...)” (p.2)

  “(...)Hoje, sabe-se que a maioria das epilepsias idiopáticas é causada por mutações genéticas^6,13.”(p.4)

  “Buscando uma visão sintética do processo de epileptogênese, com base no discutido acima, podemos inferir que os distúrbios epileptogênicos e fatores precipitantes, em um ambiente genético facilitador, induzem alterações em determinadas vias moleculares, as quais interferem, direta ou indiretamente, nos circuitos elétricos cerebrais, podendo ocasionar a emergência das crises epilépticas. Estas, por sua vez, provocam alterações moleculares e histológicas secundárias, as quais eventualmente podem contribuir para a progressão das crises. A identificação dessas vias moleculares é essencial para o entendimento do processo epileptogênico e, por conseguinte, abre perspectivas para ações preventivas e intervenções terapêuticas mais efetivas.”(p.7)

  “Muitos dos aproximadamente 30 mil genes humanos podem estar associados à epilepsia por meio de alterações genéticas ou de alterações na expressão gênica. As alterações genéticas são aquelas que ocorrem na estrutura física do gene, como as mutações ou polimorfismos, e contribuem para epileptogênese agindo diretamente como causa primária ou, indiretamente, no estabelecimento do limiar de susceptibilidade. Embora algumas dessas alterações possam ser adquiridas de novo, a maior parte delas é transmitida hereditariamente. Por outro lado, as alterações de expressão gênica são aquelas que interferem estritamente na modulação da atividade gênica, sem o envolvimento de lesões físicas no DNA. Esse tipo de alteração geralmente reflete mudanças nos níveis ou na localização dos produtos gênicos e é deflagrada por insultos epileptogênicos.”(p.8)

  “As epilepsias idiopáticas mendelianas são as mais raras. As crises epilépticas podem seguir um perfil generalizado ou parcial e geralmente apresentam uma evolução benigna. Devido ao fato de que, nesses casos, mutações em um único locus gênico conferem um efeito maior no estabelecimento das crises, o traço epiléptico apresenta um padrão de segregação Mendeliano que geralmente é do tipo autossômico^21-23.”(p.11)

  “É importante observar que mesmo nas epilepsias mendelianas há certa complexidade na correlação genótipo-fenótipo. Estudos nas famílias mostram que a penetrância dessas mutações é freqüentemente menor do que 100%, e que a idade de início, bem como a gravidade do fenótipo, varia dentro da família²⁴. Isto indica que genes modificadores (equivalentes aos genes de susceptibilidade para epilepsias complexas) influenciam os efeitos do gene mutado, modulando o fenótipo final. Assim, embora as epilepsias monogênicas sejam determinadas por mutação em um único gene, outros genes com efeitos menores e fatores ambientais podem modular a expressão do distúrbio. Isto explica o fato, por exemplo, de que mutações no mesmo gene podem produzir variados fenótipos epilépticos.”(p.15)

  “Um grande número de estudos de associação nas epilepsias geneticamente complexas tem sido publicado. Muitos desses estudos, porém, não têm sido reprodutíveis devido a limitações como tamanho da amostra, falta de grupo controle apropriado e ausência de análises independentes em outras populações³⁴. Assim, os estudos de associação acoplados a uma validação funcional dos polimorfismos são os que têm maior valor informativo. Com base nesses critérios, até agora apenas dois genes de susceptibilidade associados à epilepsia foram identificados. O canal de cálcio tipo T (CACNAIH), envolvido na regulação dos disparos neuronais, foi associado à epilepsia de ausência na infância (CAE); enquanto a subunidade gama do receptor GABA, envolvido na mediação de sinapses inibitórias, foi associado à epilepsia generalizada idiopática. Estudos em culturas de células demonstraram que polimorfismos nesses genes levam a alterações eletrofisiológicas compatíveis com susceptibilidade à epilepsia³⁶. Assim, embora a investigação de genes de susceptibilidade associados à epilepsia ainda esteja numa etapa inicial, a estratégia de se acoplar uma validação funcional aos estudos de associação surge como uma abordagem de grande potencial.”(p.22)

Fonte:http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302008000300023&lng=pt&nrm=iso