6º Fichamento da Gincana - Genética

Lucatelli J.F.; Barros A.C.; Maluf S.W.; Andrade F.M.

Influência genética sobre a doença de Alzheimer de início precoce

Rev. psiquiatr. clín. vol.36 no.1 São Paulo  2009

  “Após vários estudos genéticos com DA,(doença de Alzheimer) verificou-se que os casos de início precoce (DAIP) representam 5% do total de casos dessa patologia (revisado por Rocchi et al.³). O início precoce está diretamente relacionado a genes que sofreram mutações, que causam alterações nas proteínas por eles codificadas, influenciando no aparecimento da patologia. Uma vez que a DA, especialmente a de início precoce, é uma patologia com grande influência genética, o estudo dos genes relacionados à fisiopatologia da doença é imprescindível, gerando expectativas da identificação precoce de indivíduos sob alto risco de desenvolver a doença.”(p.2)

  “Diferentemente da DA de início tardio, na qual ocorre maior influência de polimorfismos, a DA de início precoce está relacionada principalmente a mutações. Mutações são variações moleculares da sequência de nucleotídeos da molécula de DNA de um gene, que pode ou não ter uma consequência na proteína codificada por este. Além disso, para que seja denominada "mutação", essa modificação deve ser rara na população (com frequência menor de 1%) e, na maioria das vezes, tratar-se de uma alteração com um efeito grave ou de início precoce para o indivíduo⁸. Por outro lado, o termo "polimorfismo" refere-se a uma variação que seja mais frequente do que 1% na população⁴.”(p.5)

  “A apolipoproteína E (apo E) é uma proteína plasmática constituinte de algumas lipoproteínas. Tem como função manter a estrutura e regular o metabolismo das lipoproteínas, além de participar no transporte, absorção e redistribuição do colesterol entre os tecidos e os órgãos. Além disso, a apo E apresenta uma importante função no reparo de danos excessivos aos neurônios, por meio da redistribuição dos lipídios aos axônios e regenerando as células de Schwann, restabelecendo novamente as conexões sináptico-dendríticas (revisado por Mahley e Rall⁹).”(p.8)

  “O gene codificante dessa proteína situa-se no cromossomo 19 e tem três alelos principais^10,11, sendo o alelo polimórfico E*4 o maior fator de risco genético conhecido para o desenvolvimento da DA de início tardio. Aparentemente, a isoforma E4 é ineficaz na mediação do processo de reparo celular (revisado por Mahley e Rall⁹). Embora o alelo E*4 seja um fator de risco reconhecido para DA de início tardio (revisado por Bertram et al.¹²), foi demonstrado que ele também possui influência sobre DA de início precoce, uma vez que sua frequência alélica em pacientes com DAIP foi significativamente maior do que a visualizada em controles (35,4% versus 15,6%)¹³.”(p.9)

  “As presenilinas são proteínas cujas funções ainda não estão bem estabelecidas, que foram assim denominadas pela associação dos genes correspondentes (PSEN1 e PSEN2) com a doença de Alzheimer^27-29. Sabe-se que mutações nesses genes estão relacionadas com alterações na clivagem da APP, aumentando a produção de β-amiloide, ocasionando casos de Alzheimer de início precoce^15,30. A presenilina 1 está relacionada com o processo inflamatório observado na placa amiloide³¹ e pode interferir no processo de apoptose³², e mutações no gene da PSEN2 podem acelerar o processo de neurodegeneração³³.”(p.13)

  “Algumas variações no gene da PSEN1 estão associadas com a DA de início precoce. Já foram descritas nesse gene 30 mutações de troca de aminoácidos, três inserções/deleções, dez polimorfismos em éxons e mais de 250 polimorfismos em íntrons³⁴. Já o gene da PSEN2 é menos polimórfico que o PSEN1, pois apresenta seis mutações de troca de aminoácidos, dez polimorfismos em éxons (sendo cinco de troca de aminoácido), mais de 100 polimorfismos em íntrons e seis polimorfismos na região promotora do gene³⁵.”(p.14)

  “É importante ter em mente que a perspectiva da utilização dos dados de influência genética para o diagnóstico precoce de pacientes potenciais ainda é bastante limitada. Mesmo nos casos de DA de etiologia monogênica, que incluem alguns dos casos de DA de início precoce, a heterogeneidade genética é muito grande, com cada mutação descrita nesta revisão, sendo a responsável pela patologia, em cada família diferente. Dessa maneira, não existe somente um alelo causador para esses casos, o que resulta na necessidade de grande cautela, quando a ideia é a aplicação para o rastreamento de indivíduos com possibilidade de desenvolver a doença, ou seja, o diagnóstico genético precoce. Em casos de patologias de origem monogênica, esse tipo de aplicação futura será possível, mas somente quando o grau de penetrância de cada mutação diferente for conhecido, e em casos nos quais a mutação causadora da patologia já tiver sido estabelecida para a família em questão.”(p.20)

Fonte:http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-60832009000100004&lng=pt&nrm=iso